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有這樣一種“神藥”，全世界約有1.5億人在服用它，具有多種醫(yī)學(xué)功效，但藥價(jià)并不昂貴——沒錯(cuò)，它就是二甲雙胍。

起初，二甲雙胍因其良好的降糖效果，配合降低體重、較好的安全性以及心血管保護(hù)等特點(diǎn)，被多個(gè)指南推薦為2型糖尿病控制高血糖的基礎(chǔ)治療藥物，而為人們熟知?，F(xiàn)階段，二甲雙胍堪稱治療2型糖尿病的一線藥物，在臨床上應(yīng)用已超過60年，有著“無可撼動(dòng)”的地位。

如果僅憑降糖的功效，二甲雙胍還不至于“封神”。隨著日漸豐富的臨床應(yīng)用證據(jù)，《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2023年版）》于今年6月2日重磅發(fā)布。其中特別提到了，二甲雙胍之所以能被稱為“神藥”，很大一部分原因是該藥還在降糖外的領(lǐng)域“大放異彩”，比如：減重、心血管保護(hù)、降血脂、抗腫瘤、改善認(rèn)知功能等等。

今年5月，《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology發(fā)表重磅綜述，全面地總結(jié)了二甲雙胍在不同疾病領(lǐng)域中的最新發(fā)現(xiàn)，其中便提到了很有意思的一點(diǎn)——延長(zhǎng)壽命。

事實(shí)上，針對(duì)大量不同物種的研究，小到秀麗隱桿線蟲和黑腹果蠅，大到一些嚙齒類動(dòng)物，結(jié)果均顯示：二甲雙胍能夠延長(zhǎng)中位和最高壽命，有望成為抗衰老藥物。而在人群試驗(yàn)中，研究人員也觀察到二甲雙胍的使用與不同患者群體的較低死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

近日，來自香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)更是進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了“神藥”的抗衰老機(jī)制——基于UK Biobank的孟德爾隨機(jī)化研究顯示，二甲雙胍能靶向GPD1和AMPKγ2（PRKAG2）這兩個(gè)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，發(fā)揮“促進(jìn)健康老齡化”的效果。該研究發(fā)表在柳葉刀子刊THE LANCET Healthy Longvity雜志上。

隨著研究的不斷深入，人們?cè)絹碓蕉嗟匾庾R(shí)到二甲雙胍的“封神”之處，但其作用機(jī)制尚不明確。在前人的基礎(chǔ)上，研究者篩選出了二甲雙胍的4個(gè)假定蛋白質(zhì)靶點(diǎn)（AMPK、ETFDH、GPD1和PEN2）以及10個(gè)基因，基于此來探索該藥物的靶標(biāo)特異性效應(yīng)，并找到抗衰老的“重中之重”。本研究中對(duì)于衰老的評(píng)估，則引入了表型年齡 (PhenoAge) 和白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度兩個(gè)生物標(biāo)志物。鑒于白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與壽命的相關(guān)性不如表型年齡強(qiáng)，研究者將表型年齡規(guī)定為主要結(jié)果，白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度為次要結(jié)果。其中，隨著實(shí)際年齡的增加，表型年齡會(huì)隨之增加，而白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度則會(huì)相反減少。最終分析納入了UK Biobank中的321,412名參與者，平均年齡為56.9歲。基礎(chǔ)情況來看，女性比男性有著更好的健康狀況；且女性的表型年齡往往更年輕，白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度也更長(zhǎng)。

結(jié)果顯示，在研究者篩選出的4個(gè)假定靶點(diǎn)的10個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因中，有7個(gè)基因，分別是ETFDH、GPD1、PSENEN、PRKAA1、PRKAG1、PRKAG2和PRKAG3，與糖化血紅蛋白（HbA1c）的組織特異性順式表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL）有關(guān)。在這7個(gè)基因里，GPD1和PRKAG2中更多的近似共定域，引起了研究者的注意。于是，他們將目光投向了這兩個(gè)靶點(diǎn)，并嘗試通過降低HbA1c來模擬二甲雙胍的靶向特異性效應(yīng)。果不其然，GPD1誘導(dǎo)的HbA1c降低，與更年輕的表型年齡和更長(zhǎng)的白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度有關(guān)；而與之類似，PRKAG2誘導(dǎo)的HbA1c降低，同樣與更年輕的表型年齡有關(guān)，但與端粒長(zhǎng)度無顯著相關(guān)性。總結(jié)來說，二甲雙胍的抗衰老效果可能源自于其血糖特征。這些變體之所以能夠影響衰老的生物標(biāo)志物（包括表型年齡和白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度），主要是通過二甲雙胍靶向誘導(dǎo)HbA1c的降低。

進(jìn)一步的橫斷面分析，也證實(shí)了HbA1c與表型年齡的相關(guān)性，即表型年齡會(huì)隨著HbA1c水平的降低而減少，但白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與之關(guān)系不大。同樣，在人群傾向評(píng)分匹配分析得到的3054對(duì)參與者中，二甲雙胍的使用與較年輕的表型年齡相關(guān)，但與白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度無關(guān)。

研究者分析，AMPKγ2（PRKAG2）的激活或能通過mTOR和ULK1的信號(hào)調(diào)節(jié)自噬，改善細(xì)胞應(yīng)激抵抗，并減少炎癥反應(yīng)，從而有益于健康老齡化。此外，最近的研究提出，二甲雙胍的一大作用機(jī)制為：抑制線粒體GPD活性，從而增加胞質(zhì)氧化還原狀態(tài)，抑制糖異生。GPD1是人類GPD的三種同工酶之一，因此會(huì)在長(zhǎng)壽個(gè)體內(nèi)高度表達(dá)；與之相反，GPD1的缺失則會(huì)導(dǎo)致壽命的縮短。綜上所述，二甲雙胍靶向GPD1和AMPKγ2（PRKAG2）誘導(dǎo)HbA1c降低，使得參與者有著更為年輕的表型年齡，即二甲雙胍的血糖特性使其能夠發(fā)揮抗衰老的作用。本項(xiàng)研究也是首個(gè)“旨在全面探討二甲雙胍對(duì)衰老生物標(biāo)志物的靶點(diǎn)特異性影響”的藥物靶點(diǎn)孟德爾隨機(jī)化研究。二甲雙胍是一種價(jià)格實(shí)惠的藥物，具有較高的安全性，長(zhǎng)期以來一直被列入WHO的基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單之中。但萬萬沒想到，“神藥”不愧為“神藥”，竟然能通過血糖途徑來發(fā)揮抗衰老的妙用！即使距二甲雙胍首次合成已經(jīng)過去了101年，但目前科學(xué)家仍未能完全闡明二甲雙胍發(fā)揮治療作用的各種領(lǐng)域以及潛在機(jī)制，也期待二甲雙胍能給人類帶來更多的驚喜！