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重大突破：多發(fā)性硬化癥的相關(guān)病毒找到了？未來或可以預(yù)防！
在馬里蘭州銀泉的一個(gè)龐大的設(shè)施里，美國國防部(DoD)積累了大量的流行病學(xué)寶藏。每一個(gè)籃球場大小的步行式冰凍室里有7200萬小瓶的血清，這些血清被仔細(xì)地記錄并分類到存放近4米高的紙箱中。技術(shù)人員穿上冬衣，戴上手套，也只能在?30°C的冷藏箱里呆上20分鐘。他們?nèi)〕龅男∑浚@里面盛滿了數(shù)不清的財(cái)富。
馬薩諸塞州波士頓哈佛大學(xué)陳氏醫(yī)學(xué)院(Harvard T.H.Chan Medical School)的流行病學(xué)家阿爾貝托·阿舍里奧(Alberto Ascherio)認(rèn)為，這些小瓶在探索多發(fā)性硬化癥(MS)病因的過程中提供了一份罕見的禮物。多發(fā)性硬化癥是一種免疫系統(tǒng)攻擊神經(jīng)細(xì)胞的疾病。
長期以來，研究人員一直懷疑多發(fā)性硬化癥和eb病毒(EBV)之間存在聯(lián)系，但很難建立強(qiáng)有力的聯(lián)系，部分原因是幾乎每個(gè)人都會在某個(gè)時(shí)候感染eb病毒，而大多數(shù)是無害的。國防部冷凍庫里的樣本提供了一個(gè)探索這一聯(lián)系的絕佳機(jī)會。在分析了自1993年以來從1000多萬陸軍、海軍和空軍服役人員中收集的數(shù)據(jù)和樣本后，阿切里奧發(fā)現(xiàn)，EBV病毒感染使MS的風(fēng)險(xiǎn)增加了32倍。
Ascherio說：“我從未見過兩個(gè)病毒有如此之大的倆系。要知道就算是吸煙也只是會使患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加15至30倍?！?/span>
這些結(jié)果，再加上對病毒如何引發(fā)腦損傷的新的機(jī)械洞察。提高了治療甚至預(yù)防EBV疫苗A期試驗(yàn)的前景，盡管還需要數(shù)年或幾十年，大型試驗(yàn)才能揭示疫苗是否能有效預(yù)防。
這些進(jìn)展出現(xiàn)的時(shí)候，研究人員對病毒感染后的幾個(gè)月和幾年后發(fā)生的事情比以往任何時(shí)候都更感興趣。冠狀病毒大流行兩年后，大量人在首次感染SARS-CoV-2后面臨持續(xù)癥狀。長期以來，公眾和衛(wèi)生官員對新冠肺炎的擔(dān)憂日益突出，供資方已經(jīng)投入了10多億美元來了解這一模糊的病毒后狀況的生物學(xué)。
對多發(fā)性硬化癥病因的長期研究突出了問題和解開傳染病和后來的慢性疾病之間復(fù)雜關(guān)系的希望。這些調(diào)查的進(jìn)展看似緩慢，但馬薩諸塞州伍斯特市的麻省大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院(Massachusetts Chan Medical School)專門研究兒童傳染病的臨床科學(xué)家凱瑟琳·盧祖里亞加(Katherine Luzuriaga)對科學(xué)的穩(wěn)步前進(jìn)充滿信心?！半S著科學(xué)方法和技術(shù)的發(fā)展，”她說，“我認(rèn)為我們將對病毒傳播后的情況有更多的了解?！?/span>
神秘起源
一個(gè)多世紀(jì)以來，研究人員一直試圖證明各種慢性疾病的根源在于感染。諾貝爾獎(jiǎng)得主微生物學(xué)家巴里馬歇爾甚至喝了一杯幽門螺桿菌細(xì)菌顯示它們會引起慢性胃潰瘍。其他人認(rèn)為，從肌無力性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征到阿爾茨海默氏病等復(fù)雜疾病與某些病原體有關(guān)，但很難找到確鑿的證據(jù)。在某些情況下，這可能是因?yàn)槎喾N病原體和因素在起作用；在另一些情況下，這可能是因?yàn)檫@種關(guān)系并不真實(shí)。
今年，兩項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了EBV可導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥的證據(jù)。
MS是一種使人衰弱的自身免疫性疾病，全世界約有280萬人受其影響。由于免疫系統(tǒng)攻擊大腦和脊髓中的神經(jīng)，剝離其保護(hù)髓鞘，患有多發(fā)性硬化癥的人會出現(xiàn)疲勞、麻木、疼痛、失明和抑郁等癥狀。隨著時(shí)間的推移，癥狀會惡化，并可能導(dǎo)致殘疾和預(yù)期壽命縮短。藥物可以減緩疾病的發(fā)展，但不能完全預(yù)防。
導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失靈并導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥的因素似乎有幾個(gè)。病例的地理分布和其他數(shù)據(jù)表明，缺乏陽光和維生素D是造成多發(fā)性硬化癥的原因之一。遺傳因素會增加這種風(fēng)險(xiǎn)，至少有一點(diǎn)。EBV最早發(fā)現(xiàn)于1964年，至少從20世紀(jì)70年代起就被懷疑存在。
EBV無處不在：95%以上的成年人被感染。大多數(shù)感染不會引起任何癥狀，但是EBV可以引發(fā)一種叫做傳染性單核細(xì)胞增多癥的疾病。沒有人能完全清除體內(nèi)的病毒。然而在英國，只有一小部分人患上了MS-比例約為0.2%。這給研究人員帶來了一個(gè)難題：你怎么能證明一種幾乎無處不在的病毒會在少數(shù)不幸的人身上引起自身免疫性疾??？
Ascherio的流行病學(xué)方法是利用醫(yī)療記錄和國防部儲存的血清樣本跟蹤新兵的MS和EBV狀態(tài)。他和他的團(tuán)隊(duì)在《Science》雜志上報(bào)道稱，他們確認(rèn)了955名在軍隊(duì)服役期間被診斷出多發(fā)性硬化的人。研究小組顯示，這些人中只有35人在服務(wù)開始時(shí)不攜帶愛波斯坦巴爾病毒。除了一人以外，所有人在被診斷為多發(fā)性硬化癥時(shí)都感染了EBV，感染率為97%。相比之下，未患多發(fā)性硬化癥的對照組的感染率為57%。
然后，研究小組測量了一種叫做神經(jīng)絲輕鏈的蛋白質(zhì)的水平，這是一種神經(jīng)變性的標(biāo)志。EBV感染后，那些繼續(xù)發(fā)展為MS的個(gè)體的神經(jīng)變性水平高于沒有發(fā)生這種疾病的人。
對Ascherio來說，這一分析證明了病毒驅(qū)動(dòng)了慢性疾病，即使需要做更多的工作來找出為什么只有一小部分感染導(dǎo)致MS?！拔覀兌急幌茨X了，即相關(guān)性不是因果關(guān)系。但是對所有的數(shù)據(jù)給我一個(gè)替代的解釋，“他說。
一種可能的解釋是，搖搖欲墜的免疫系統(tǒng)是MS的早期征兆，病毒入侵者-包括EBV-利用了感染的機(jī)會。Ascherio未能在血清樣本中找到其他病毒的跡象，這有助于否定這一假設(shè)。但一些方面的疑慮依然存在。馬歇爾的反對者對他的觀點(diǎn)提出了類似的觀點(diǎn)，認(rèn)為潰瘍可能會為幽門螺桿菌感染，而不是反過來的。
比爾·羅賓遜(BillRobinson)是加州斯坦福大學(xué)(StanfordUniversity)的免疫學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)主管，由于這個(gè)原因，他曾拒絕接受EBV-MS假說。羅賓遜說：“我非常懷疑EBV是否參與其中?！痹谟昧宋迥甑臅r(shí)間使用一系列免疫技術(shù)來研究多發(fā)性硬化癥患者的抗體之后，他做了一個(gè)U型轉(zhuǎn)變。
在EBV感染期間，被稱為B細(xì)胞的免疫系統(tǒng)細(xì)胞會產(chǎn)生抗體，對抗病毒產(chǎn)生的一種名為EBNA1的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)碰巧與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種叫做GlialCAM的蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上有一些相似之處。隨著時(shí)間的推移，一些B細(xì)胞開始產(chǎn)生抗體，結(jié)合EBNA1和GlialCAM。其結(jié)果是友軍對神經(jīng)元的攻擊。羅賓遜和他的同事今年在《Nature》雜志上報(bào)道說，大約20-25%的多發(fā)性硬化癥患者攜帶這些抗體。
“這改變了一切。為我們的工作提供了一種機(jī)制，“羅賓遜說。
賓夕法尼亞州費(fèi)城Wistar研究所的分子病毒學(xué)家paul lieberman說，堅(jiān)實(shí)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和機(jī)械解釋的結(jié)合是后病毒理論的一個(gè)引人注目的關(guān)鍵點(diǎn)。他說，甚至在最新數(shù)據(jù)公布之前，他就被說服了，但這些數(shù)據(jù)“進(jìn)一步推動(dòng)了這一趨勢”。說服懷疑者的最可靠的方法是表明，預(yù)防或治療EBV可以抵擋MS?！芭R床試驗(yàn)絕對值得一試，” lieberman說。“目前還不完全清楚如何做到這一點(diǎn)。”
控制EBV
第一步是找到控制EBV病毒的方法。今年1月，盧祖里亞加目睹了一名健康志愿者走進(jìn)一間無菌檢查室，參加一項(xiàng)可能的競爭對手的試驗(yàn)，這是一種名為mRNA-1189的疫苗，由馬薩諸塞州劍橋市的生物技術(shù)公司Moderna生產(chǎn)。Moderna希望在其mRNA COVID-19疫苗成功的基礎(chǔ)上，對EBV進(jìn)行研究。mRNA-1189編碼四種EBV蛋白，這些蛋白可能教會免疫系統(tǒng)抵抗病毒感染。Moderna的另一種候選疫苗mRNA-1195被設(shè)計(jì)用來幫助免疫系統(tǒng)控制已經(jīng)攜帶愛波斯坦病毒的人。來自美國國立衛(wèi)生研究院的兩種eb病毒候選疫苗也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
“這是非常令人興奮的，”Luzuriaga說，他是mrna-1189試驗(yàn)的首席研究員。
第一次試驗(yàn)的目的是證明這些候選疫苗是安全的，并且可以減輕傳染性單核細(xì)胞增多癥的負(fù)擔(dān)。這種疾病也被稱為單純性、腺性發(fā)熱和接吻性疾病，可引起癥狀，包括極度疲勞和發(fā)燒，并影響30-50%的青少年或年輕人首次感染EBV。
要證明EBV疫苗對多發(fā)性硬化癥有好處，就需要進(jìn)行更重的提升。馬里蘭州貝塞斯達(dá)國家過敏和傳染病研究所傳染病實(shí)驗(yàn)室主任JeffreyCohen估計(jì)，一項(xiàng)試驗(yàn)將需要數(shù)萬名年輕的志愿者，隨后長達(dá)十年。由于病毒的普遍存在，即使對尚未感染EBV的志愿者進(jìn)行篩查，也會引起后勤上的頭痛。
倫敦瑪麗皇后大學(xué)(Queen Mary University Of London)神經(jīng)病學(xué)家露絲·多布森(RuthDobson)說，從給嬰兒接種疫苗開始的預(yù)防試驗(yàn)將使篩查變得更容易或不必要。但是MS通常在20到40歲之間進(jìn)行攻擊，所以研究人員要等上幾十年才能得到結(jié)果。她說：“我必須擁有時(shí)間與經(jīng)費(fèi)跟進(jìn)才能完成這項(xiàng)試驗(yàn)?！?/span>
對科恩來說，最有可能的方法是等待EBV疫苗被批準(zhǔn)用于預(yù)防傳染性單核細(xì)胞增多癥，然后跟蹤接受者是否平均患上了多發(fā)性硬化癥，一種疫苗大約需要十年時(shí)間才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。經(jīng)批準(zhǔn)后，觀測數(shù)據(jù)將需要更多年的積累，但沒有預(yù)期試驗(yàn)的實(shí)際挑戰(zhàn)。他補(bǔ)充說，美國食品和藥物管理局(Fda)等衛(wèi)生當(dāng)局可能需要授權(quán)進(jìn)行批準(zhǔn)后的研究；否則，公司就沒有什么收集數(shù)據(jù)的動(dòng)力。“這是一個(gè)非常重要的教訓(xùn)。”
在最好的情況下，EBV疫苗將提供長期無菌免疫阻斷感染。預(yù)防人類乳頭瘤病毒的疫苗可以預(yù)防子宮頸癌。但以前的EBV疫苗候選者并沒有給予這種程度的保護(hù)(新冠肺炎疫苗也是如此，這種疫苗可以減輕疾病的嚴(yán)重性，但不一定能預(yù)防SARS-CoV-2的感染)。
羅賓遜說，部分保護(hù)性的EBV疫苗仍然可以預(yù)防MS，但它們的成功將取決于EBV感染如何觸發(fā)其下游效應(yīng)。一次病毒感染是否會引發(fā)病毒后的問題，或者病毒的水平和長期持久性是否會產(chǎn)生影響？對于EBV-MS和其他許多疑似病毒后疾病，這些都是有重大影響的公開問題。
控制EBV
如果病毒載量和持久性很重要，那么抗病毒藥物是預(yù)防病毒后疾病的另一個(gè)好選擇。例如，消滅丙型肝炎病毒的抗病毒藥物有助于減輕這種病毒可能引起的慢性肝病的負(fù)擔(dān)。
但要想奏效，抗病毒藥物需要在他們的工作中發(fā)揮出色的作用。目前，沒有任何足夠的力量來殺死EBV，準(zhǔn)備進(jìn)行嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)?？贫髡f：“我們沒有一種真正的抗病毒藥物來針對EBV感染的細(xì)胞?！彼a(bǔ)充說，有幾種藥物減緩了病毒的復(fù)制，但不足以清除病毒，也不足以改變傳染性單核細(xì)胞增多癥的臨床進(jìn)程。
這可能是因?yàn)椴《驹谄渖芷谥杏袃蓚€(gè)階段：一個(gè)裂解階段，它像MAD一樣復(fù)制；另一個(gè)潛伏階段，它隱藏在免疫系統(tǒng)中。眾所周知，潛伏的病毒具有很強(qiáng)的殺傷力：當(dāng)齒輪幾乎轉(zhuǎn)動(dòng)的時(shí)候，很難堵塞病毒的機(jī)器。
“我當(dāng)然不會說這會很容易，”利伯曼說，他正在開發(fā)針對EBNA1的抗病毒藥物來清除潛伏的病毒。如果社會能夠消除這兩個(gè)階段的相對貢獻(xiàn)，以及如何重新激活潛伏的病毒，它就會打開新的大門。
另一個(gè)策略是摧毀病毒的滋生地：B細(xì)胞。加州舊金山南部的Atara生物治療學(xué)公司正在嘗試這一方法，ATA 188是一種由免疫T細(xì)胞制成的療法，其目的是尋找并摧毀攜帶EBV的B細(xì)胞。
一個(gè)I/II階段的試驗(yàn)正在對已經(jīng)有進(jìn)展的MS患者進(jìn)行，希望減緩疾病的進(jìn)展。初步結(jié)果將于今年晚些時(shí)候公布。羅賓遜說：“如果他們看到了活動(dòng)，那就意味著游戲還在繼續(xù)?！?/span>
但是一旦腦損傷開始，神經(jīng)系統(tǒng)疾病就很難治療了。在疾病早期使用T細(xì)胞療法可能會取得最好的效果，但它們是一種安全狀況不確定的新興療法，不太可能成為大規(guī)模預(yù)防試驗(yàn)的候選。
位于康涅狄格州紐黑文的耶魯大學(xué)神經(jīng)病學(xué)家艾琳·朗閘考慮了如何平衡早期干預(yù)的需要和治療可能帶來的副作用。她選擇的治療方法是美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥物ocrelizumab，該藥物可以殺死B細(xì)胞來重置功能失調(diào)的免疫系統(tǒng)。它不是作為一種抗病毒設(shè)計(jì)的，但幸運(yùn)的是，它至少擊倒了部分EBV儲藏室。然而，由于它廣泛地消耗了免疫系統(tǒng)，接受治療的個(gè)人面臨其他感染的高風(fēng)險(xiǎn)。為一個(gè)沒有疾病的人付出代價(jià)是很高的。
所以龍閘公司一直在尋找那些收益最多的公司。一小部分人的大腦損傷區(qū)域與MS造成的相似，但沒有伴隨的癥狀。這樣的病變有時(shí)會在腦部掃描中偶然發(fā)現(xiàn)。這些人中有近一半將在發(fā)現(xiàn)后的十年內(nèi)發(fā)展為MS。
“如果你告訴我，我有50：50的機(jī)會得到MS，我會想做些什么，”龍閘說。一項(xiàng)試驗(yàn)在100名有病變的患者中測試ocrelizumab是否能減緩MS的發(fā)展，正在招募參與者。
研究人員也在努力找出其他病毒后并發(fā)癥的高危人群，以緩解這些臨床試驗(yàn)。
羅賓遜說，部分
做好準(zhǔn)備
要用幾十年的時(shí)間才能證明，EBV引導(dǎo)的干預(yù)措施是一種避免感染的方法，盡管長期的cvid重新引起了人們對感染的持久影響的廣泛興趣，但每一種病毒與疾病之間的可疑聯(lián)系，都有其獨(dú)特而漫長的研究之旅。對于多布森來說，成功的關(guān)鍵是準(zhǔn)備和耐心。例如，Ascherio的流行病學(xué)進(jìn)展是由美國國防部(DoD)數(shù)十年的生物樣本促成的--這是一種花費(fèi)了數(shù)年時(shí)間才能得出結(jié)論的昂貴方法?！吧飳殠煺娴暮茈y推銷。然后，一旦所有的辛勤工作都完成了，每個(gè)人都會愛上他們。類似的疾病--不可知的資源--在整個(gè)大流行期間都在收集樣本--將對其他病毒的長期影響產(chǎn)生深刻的了解。英國生物銀行已經(jīng)展示了sars-cov-2病毒如何影響大腦結(jié)構(gòu)。
她補(bǔ)充說，臨床試驗(yàn)也需要長遠(yuǎn)的觀點(diǎn)。試驗(yàn)必須讓合適的人注冊，并找到明確的方法來衡量成功--對于MS這樣的疾病，醫(yī)生可以在一定程度上精確地診斷和監(jiān)測，要比沒有明確的臨床定義的長期COVID更容易。“如果我們現(xiàn)在不開始考慮這些試驗(yàn)，15到20年后我們就會在同一個(gè)地方。”
