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新冠特效藥來了，對中國的抗疫形勢有什么影響？
世界衛(wèi)生組織正式宣布新冠全球大流行后的第20個(gè)月，有關(guān)新冠抗病毒口服藥的好消息來了。
11月4日，英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局(MHRA)批準(zhǔn)默沙東和瑞奇貝客公司聯(lián)合研發(fā)的莫努匹韋（Molnupiravir）上市，用于治療輕中度新冠患者。
臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果顯示，在至少有一個(gè)發(fā)展成新冠重癥風(fēng)險(xiǎn)因素（如年齡、醫(yī)療條件等）的人群中，這款小分子藥物可能將輕中度患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)削減50%。
緊接著，輝瑞公司也在11月5日宣布其小分子新冠藥物Paxlovid的二三期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果：服用Paxlovid后，高危新冠患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了89%。
對于已經(jīng)感染新冠的患者，臨床醫(yī)生此前的治療選擇相當(dāng)有限。類固醇、血液稀釋劑等藥物被用于醫(yī)治最危重的患者，但它們只能通過減輕癥狀惡化來提升生存率，并未直接對抗病毒。
相比疫苗和對癥藥物，針對新冠的抗病毒藥物曾經(jīng)被寄予厚望。
與已經(jīng)在臨床廣泛使用的其他抗病毒藥物原理相似，莫努匹韋和Paxlovid都是通過降低SARS-CoV-2病毒的復(fù)制能力來發(fā)揮療效。
莫努匹韋是一種核苷類似物，通過模仿RNA病毒遺傳物質(zhì)的一個(gè)組成部分干擾病毒的復(fù)制。核苷（酸）類似物的抗病毒藥物其實(shí)已經(jīng)用了很多年了，像治療乙肝的拉米夫定、恩替卡韋都是這類藥。
而Paxlovid是一個(gè)組合藥物，由PF-07321332（新冠病毒的主蛋白酶抑制劑）和HIV蛋白酶抑制劑利托那韋組成。其構(gòu)成中，PF-07321332負(fù)責(zé)阻斷新冠病毒復(fù)制，利托那韋則減緩前者在人體內(nèi)的分解。
新冠特效藥的研發(fā)在全球抗疫的最初階段就已開始，最初，我們希望從現(xiàn)存的藥物中尋找到這種“特效藥”。
2020年10月22日，美國FDA批準(zhǔn)了全球第一個(gè)新冠抗病毒藥瑞德西韋。這款廣譜抗病毒藥最初是為2016年暴發(fā)的埃博拉疫情研制的，但獲批上市后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，瑞德西韋在不同地區(qū)的臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)較大差異，效果至今存有爭議。
科學(xué)家也曾寄望于另一些知名的抗病毒“老藥”，比如艾滋病組合藥中的一種關(guān)鍵藥物克立芝，但WHO的研究也已證明其無效。
近日成功上市的莫努匹韋也是一種廣譜抗病毒“老藥”，從最初開發(fā)算起，已歷經(jīng)近10年。
默沙東曾在9月的一次會(huì)議上表示，早期研究顯示莫努匹韋對新冠常見變異毒株如德爾塔變異株和伽馬變異株均有效。而憑借中期臨床試驗(yàn)突出的數(shù)據(jù)，監(jiān)管者同意提前終止莫努匹韋的研究，使其上市進(jìn)程加速。至少，截止目前，試驗(yàn)數(shù)據(jù)讓人們對莫努匹韋還能一直保持著樂觀。
輝瑞的Paxlovid 的前身則是近20年前一個(gè)針對SARS病毒量身定制的化合物。這是首個(gè)針對新冠病毒3CL蛋白酶的小分子藥物，在其公布搶眼的中期數(shù)據(jù)之后，大有搶奪莫努匹韋風(fēng)頭之勢。
這兩款藥物真的這么神嗎？
從試驗(yàn)結(jié)果看，這兩種藥都需要在出現(xiàn)新冠感染癥狀之后的5天內(nèi)服用，清華大學(xué)教授、全球健康與傳染病與艾滋病綜合研究中心主任張林琦告訴八點(diǎn)健聞：“這對診斷的要求就非常高了”。即便是在很多發(fā)達(dá)國家早期診斷能做到5天之內(nèi)給出也是很大的挑戰(zhàn)。
在他看來，這更像一種理想狀態(tài)，更何況還存在遺傳突變、免疫逃逸等一系列潛在風(fēng)險(xiǎn)?！靶》肿铀幋_實(shí)方便，但是方便的背后也有它的劣勢”。這類藥物的安全有效性還有待進(jìn)一步研究。
持懷疑態(tài)度的還不止張林琦，11月7日Science官網(wǎng)刊發(fā)的一篇文章中，原哈佛大學(xué)病毒學(xué)家威廉·哈塞爾廷提出擔(dān)憂，認(rèn)為默沙東的Molnupiravir可能誘導(dǎo)病毒突變，刺激產(chǎn)生更加危險(xiǎn)的變異毒株。
中國學(xué)者指出，這并不是杞人憂天，在過去兩年中，病毒確實(shí)在與人類的斗爭中有越來越強(qiáng)的趨勢。
不過，無論如何，毋庸置疑的是，莫努匹韋和Paxlovid目前最令人期待的特性在于易用性。相比注射藥物，這兩款療程均為5天、一日兩次的口服藥意味著不需住院就能完成治療。對于醫(yī)療資源有限的地區(qū)，口服藥的意義顯得更為重要。
中國新冠特效藥何時(shí)來？
早在今年6月9日，美國就已經(jīng)和默沙東簽訂了120億美元、170萬療程的采購協(xié)議。另據(jù)《財(cái)新》周刊和澎湃新聞近期報(bào)道，默沙東曾表示將積極申請莫努匹韋在中國的上市，并正與中國監(jiān)管部門進(jìn)行磋商。
另一方面，來自國外的新藥數(shù)據(jù)令人歡欣鼓舞的同時(shí)，中國自己的新冠特效藥也在加速來了。
騰盛博藥的BRII-196/BRIII-198聯(lián)合療法，8月份發(fā)布臨床三期研究積極數(shù)據(jù)，10月向美國FDA提交緊急使用授權(quán)申請，這也是有望成為國內(nèi)首個(gè)獲批的新冠中和抗體藥物。
君實(shí)生物的JS026臨床試驗(yàn)申請也在10月份獲中國國家藥監(jiān)局受理，另一款中和抗體埃特司韋單抗（JS016）包括中國在內(nèi)的國際多中心Ib/II期臨床試驗(yàn)完成。埃特司韋海外生產(chǎn)、供應(yīng)由禮來負(fù)責(zé)，該藥與巴尼韋單抗聯(lián)用組成的雙抗療法，已在美國、意大利等15個(gè)國家獲批緊急使用。
10月30日，中國生物也公布了其在研的兩款新冠特效藥——新冠特異性免疫球蛋白和抗新冠病毒單克隆抗體。
在小分子領(lǐng)域，國內(nèi)走的最快的是開拓藥業(yè)的普克魯胺，今年8月份以來，也在多國啟動(dòng)三期臨床試驗(yàn)。君實(shí)生物與旺山旺水共同承擔(dān)全球臨床開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的VV116小分子口服藥物，也分別在中國、烏茲別克斯坦遞交臨床試驗(yàn)申請，其中烏茲別克斯坦申請已獲批。
此外，綠葉制藥子公司博安生物的新冠創(chuàng)新中和抗體LY-CovMab、上海之江生物的新冠雙特異性抗體等也在推進(jìn)中。
按照各方預(yù)期，如果一切順利，中國本土的新冠特效藥也有望很快獲批。
這也會(huì)將中國疫情防控推向全新的3.0階段——口罩、疫苗、特效藥三重防護(hù)的新階段，這在人類抗病毒歷史上也是鮮有的。
事實(shí)上，中國在新冠特效藥的研究領(lǐng)域起步很早。
根據(jù)官方信息，疫情暴發(fā)后，科技部很快就對7萬多個(gè)化合物進(jìn)行了篩選，最終選出40多個(gè)潛在有效化合物，抗疫早期“老藥新用”的磷酸氯喹等都屬于此列。
同期，在全國各地尚處于封閉狀態(tài)下，張林琦所在團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開始了利用艾滋病病毒領(lǐng)域的技術(shù)儲(chǔ)備開展中和抗體研究。
2020年4月，張林琦團(tuán)隊(duì)就與騰盛博藥達(dá)成了合作協(xié)議。8月，騰盛博藥的BRII-196/BRIII-198聯(lián)合療法在國外臨床三期研究獲得積極數(shù)據(jù)——837名患者中，與安慰劑組相比，住院及死亡的復(fù)合終點(diǎn)降低78%。且這個(gè)結(jié)果無論對發(fā)病5天內(nèi)用藥還是發(fā)病5-10天內(nèi)用藥均成立。
雖然因中國疫情防控嚴(yán)格，患者量少、分散等原因，這類藥物的后續(xù)研究變得進(jìn)展緩慢，但BRII-196/BRIII-198已完成國際三期臨床。
“很難預(yù)測什么時(shí)候能在中國獲批，”張林琦向記者表示，去年的時(shí)候，就希望今年年底能夠上市，但需要按照國家要求的流程推進(jìn)。
特效藥將如何影響中國的抗疫？
11月5日，輝瑞數(shù)據(jù)公布的當(dāng)天，《科學(xué)》雜志上，發(fā)布的一篇社評說：“我們與這種病毒作斗爭的故事似乎正在轉(zhuǎn)入另一個(gè)角落。我們有疫苗，現(xiàn)在又有了藥物可以在病程早期使用。想一想，有多少傳染病我們的武器比這更多？為什么我們現(xiàn)在不能將這種流行病趕回老窩？讓我們開始吧。”
不過，抗新冠病毒的特效藥之于中國的這場抗疫之戰(zhàn)的意義究竟如何？
北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任王廣發(fā)接受新華社采訪時(shí)指出，抗病毒藥研發(fā)成功，新冠肺炎也就成了可防可治的疾病，這將大大降低公眾恐慌。
一位不愿意透露姓名的流行病學(xué)專家對此解釋道：“（有了這種藥，）新冠就可以流感化了……打疫苗防重癥，吃藥治重癥，死亡率降到千分之一以下，就不用嚴(yán)防死守了?！?/span>
曾經(jīng)參加了武漢抗疫的武漢大學(xué)中南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科主任彭志勇的回答則更為干脆：“如果試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，加上有效的中和抗體和疫苗，那么疫情難題就指日可解了。”
輝瑞公布數(shù)據(jù)后，新冠疫苗企業(yè)和其他新冠治療藥物研發(fā)企業(yè)的股票暴跌，然而，這種新藥的出現(xiàn)是否意味著疫苗和其他醫(yī)療方案的退場？
有行業(yè)人士告訴記者，至少一段時(shí)間內(nèi)，在抗擊新冠的戰(zhàn)線上，疫苗、中和抗體、小分子的關(guān)系是合作而不是互相取代。該行業(yè)人士繼續(xù)解釋，即使單看莫努匹韋和Paxlovid，為了防范病毒變異，兩種抗病毒藥在臨床實(shí)踐上更有可能是協(xié)同作戰(zhàn)。
而對于疫苗，汕頭大學(xué)病毒學(xué)專家常榮山向我們表示：“特效藥不能夠取代疫苗，對流行病的影響，肯定只有疫苗能影響流行病的態(tài)勢?！?/span>
張林琦則認(rèn)為，用于新冠治療的中和抗體、小分子藥都是疫苗的互補(bǔ)狀態(tài)。最理想的情況，應(yīng)該是有一種疫苗可以激發(fā)體內(nèi)的精英抗體，達(dá)到終身免疫的效果。他將中和抗體比喻為抗體“精英中的精英”。
“如果疫苗能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生出更強(qiáng)大的精英抗體，我們就可以終生保護(hù)了。我們還在為那一天的到來在全力以赴。”
不過，無論如何，來自病毒學(xué)、臨床、流行病學(xué)領(lǐng)域，均有專家向我們表示，特效藥即使無法終止疫情，也可以為與病毒共存提供可能性，從而為我們的政策制定提供更多的靈活性。
在這個(gè)防疫形勢愈加嚴(yán)峻的秋冬，在中國這樣一個(gè)人口眾多，醫(yī)療資源分配嚴(yán)重不均的大國，為了防止疫情的暴發(fā)，我們堅(jiān)持了兩年的“嚴(yán)防死守“”清零”政策之后，一種只需要口服即可起效的特效藥，也許終于讓我們看到了政策松動(dòng)的可能性。
