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繼揭示抗細(xì)菌天然免疫應(yīng)答新機(jī)制后曹雪濤團(tuán)隊(duì)在免疫學(xué)領(lǐng)域又有新突破
《細(xì)胞》雜志在十月發(fā)表了中國工程院院士、南開大學(xué)校長(zhǎng)曹雪濤團(tuán)隊(duì)在天然免疫與炎癥領(lǐng)域的新研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)天然免疫細(xì)胞遷移對(duì)干擾素受體在細(xì)胞膜表面組裝與表達(dá)至關(guān)重要，進(jìn)而使免疫細(xì)胞有效感知干擾素作用、激活天然免疫功能以清除胞內(nèi)細(xì)菌感染。該發(fā)現(xiàn)從細(xì)胞因子受體的角度揭示了天然免疫應(yīng)答調(diào)控新型機(jī)制，也為結(jié)核桿菌類的胞內(nèi)細(xì)菌感染疾病防治提出了新思路。
巨噬細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞在II型干擾素的激活下能夠清除胞內(nèi)感染的細(xì)菌。在感知病原體入侵后，巨噬細(xì)胞等從血液中游出血管并遷移到感染部位對(duì)于其天然免疫功能的發(fā)揮起關(guān)鍵作用，但目前對(duì)細(xì)胞遷移如何影響其抗胞內(nèi)菌天然免疫功能尚不清晰。
在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新工程和國家自然科學(xué)基金等資助下，曹雪濤與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所免疫治療研究中心許小青博士等發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在遷移過程中與血管上皮細(xì)胞表面的黏附分子E-selectin相互作用，激活了巨噬細(xì)胞酪氨酸激酶分子，進(jìn)而在細(xì)胞內(nèi)對(duì)II型干擾素受體亞基2進(jìn)行位點(diǎn)選擇性磷酸化，導(dǎo)致磷酸化后的受體亞基2與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，促其從高爾基體到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，最終在細(xì)胞膜上與另外的干擾素受體亞基1結(jié)合，組裝成功能性干擾素受體，方使巨噬細(xì)胞能對(duì)外界存在的干擾素產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，發(fā)揮其抗菌作用。
該研究對(duì)于闡明細(xì)胞膜受體的表達(dá)動(dòng)態(tài)過程，特別是蛋白修飾在受體動(dòng)態(tài)表達(dá)于細(xì)胞膜表面過程中的作用，具有重要的啟示作用；對(duì)于其它細(xì)胞因子受體及免疫細(xì)胞抑制性和活化性受體的研究也具有指導(dǎo)意義。從細(xì)胞因子受體膜表達(dá)調(diào)控的新視角去研究天然免疫細(xì)胞能否有效應(yīng)答并發(fā)揮功能，對(duì)慢性感染性疾病、炎癥性疾病和腫瘤的免疫治療提供了潛在的靶點(diǎn)與思路。
2018年12月4日，曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Cell Res在線發(fā)表題為“ Glycolipid iGb3 feedback amplifies innate immune responses via CD1d reverse signaling ”的研究論文，該論文發(fā)現(xiàn)CD1d缺乏減弱Toll樣受體（TLR） - 巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中的觸發(fā)炎癥先天反應(yīng)，保護(hù)小鼠免受內(nèi)毒素休克。研究結(jié)果確定了先天免疫反應(yīng)中脂質(zhì)代謝物激活的CD1d反向信號(hào)傳導(dǎo)的非經(jīng)典型的功能。
細(xì)胞脂質(zhì)代謝與先天免疫反應(yīng)之間的相互作用仍然模糊不清。除了向自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）呈遞脂質(zhì)抗原之外，分化的1D糖蛋白簇（CD1d）可能介導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞（APC）中的反向信號(hào)傳導(dǎo)。
在這里，曹雪濤等人發(fā)現(xiàn)CD1d缺乏減弱Toll樣受體（TLR） - 巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中的觸發(fā)炎癥先天反應(yīng)，保護(hù)小鼠免受內(nèi)毒素休克。巨噬細(xì)胞中的TLR活化誘導(dǎo)糖鞘脂（GSL）的代謝變化，其中糖蛋白異十六烷基神經(jīng)酰胺（iGb3）迅速產(chǎn)生。內(nèi)源性產(chǎn)生的iGb3在內(nèi)體區(qū)室中結(jié)合CD1d，然后與最初激活的TLR信號(hào)協(xié)同作用以誘導(dǎo)CD1d細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的Tyr332磷酸化。這導(dǎo)致富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（Pyk2）的募集和活化。 Pyk2與IκB激酶β（IKKβ）和TANK結(jié)合激酶1（TBK1）相互作用，并增強(qiáng)了TBK1的IKKβ和Tyr179的Tyr188 / 199的酪氨酸磷酸化，
因此，它們的活化促進(jìn)了TLR信號(hào)傳導(dǎo)的完全激活。因此，由內(nèi)源性iGb3觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)CD1d逆轉(zhuǎn)錄信號(hào)放大了APC中的炎癥先天反應(yīng)。研究結(jié)果確定了先天免疫反應(yīng)中脂質(zhì)代謝物激活的CD1d反向信號(hào)傳導(dǎo)的非經(jīng)典型的功能。
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